维药新药治疗湿疹临床指导原则(草案)

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摘 要 ：本研究针对湿疹维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查,收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息,进行整理研究.归纳分析其主症和次症表现,将湿疹分为异常血液质型、紫色胆液质型、咸性黏液质型和异常黑胆液质型共4型,建立湿疹的维医辨证分型标准.分别于治疗前后对皮肤瘙痒程度、皮损形态及皮损面积积分进行评价,通过患者维医证候及生活质量的改善,观察患者内环境变化,建立湿疹的病证结合疗效评定标准.在此基础上,按照国家新药审评的技术要求和程序,研究制订维药新药治疗湿疹的临床研究指导原则.

关 键 词 ：湿疹；维医药；诊断技术和方法；临床研究指导原则

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.05.041

中图分类号：R275.982.3；R291.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）05-0132-05

Abstract：Retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of eczema was done. Demography, diagnostics, therapeutics, efficacy evaluation and nursing data and other information were collated and analyzed. With analysis and summary of the primary and the secondary symptoms, eczema was divided into four types：blood corruption type （Ofulengen Kan Tiplik）, blue colored yellow bile type （Zenggereng Sapra Tiplik）, abnormal black bile type （Hayri Tabii Sda Hilitlik）, and salty phlegm type （Shor Belgem Hilitlik）. Uyghur Medicine syndrome differentiation and efficacy evaluation criteria were established. Skin itching, lesion shape, and lesion area integral of patients were scored before and after the treatment, respectively. According to the improvement in symptoms of Uyghur medicine syndrome and life quality of patients, and the internal environment change, evaluation criteria for the efficacy of disease symptom bination were established. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national new medicine assesent technology, the study developed clinical research guidelines for the treatment of eczema with new Uyghur medicine.

Key words：eczema；Uyghur medicine；diagnostic technique and method；clinical research guideline

湿疹是最为常见的皮肤疾病.据统计,湿疹在发达国家儿童中的发病率高达30%,在成人中的发病率约为10%[1]；且有研究显示,由于经济快速增长、环境急剧变化,发展中国家湿疹的发病率有增高的趋势[2].湿疹是由多种内外因素引起的真皮浅层及表皮炎症,临床上急性期皮损以丘疱疹为主、有渗出倾向,慢性期以苔藓样变为主,病情易反复发作.其病因尚不清楚,内部因素主要有慢性感染病灶、内分泌及代谢改变、血液循环障碍、神经精神因素、遗传因素等,其中遗传因素与个体易感性及耐受性有关；外部因素主要为由食物、吸入物、生活环境、动物皮毛、各种化学物质所诱发或加重[3-4].目前西药的治疗方法较多,常用药物如抗组胺类、非特异性脱敏类、糖皮质激素类药物的疗效较好,但长时间使用类似药物会出现病情缓解欠佳的情况,初期控制病情效果较好,但停药后容易复发[5].本课题组在对维医诊治湿疹的多中心回顾性调查基础上,研究制订维药新药治疗湿疹的临床研究指导原则.

1.临床试验研究要点

新药临床试验的主要目的是通过临床试验研究,探索或确认受试药物对目标适应症人群的安全性和有效性.湿疹病因病机相当复杂,包括内外两种因素的影响,而两者之间的关系又极为密切.设计时要综合考虑湿疹的临床分期,临床试验设计应将急性期、亚急性期和慢性期分开设计.分析患者的年龄、自身素质,湿疹的进展程度及发病部位,患部是否被感染,以往治疗过程中有无不良反应等,同时考虑湿疹患者存在的心理问题.因此,试验目的不同,临床试验设计也会有很大区别.临床试验前,应充分了解试验药物特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期,以及疾病的特点和既往临床使用情况,结合临床试验难易程度和临床实际,确定合理的临床试验目的.应关注药物临床试验目的与定位、诊断标准、纳入标准、试验设计与研究方法、治疗方案、疗程、安全性和疗效性观察指标、观察时点、疗效评价标准及统计学要求等.同时,临床试验设计应注重观察受试药物在同类药物中的作用特点,体现药物上市价值. 2 临床试验目的和定位

新药临床试验的首要问题是根据受试药物的立题依据和非临床研究结果,拟定临床试验的目的,确定以“证”为目标适应证还是以“病”为适应症,而后确定该药物的临床定位.湿疹的治疗原则是要掌握皮肤的炎症,即确定临床分期（急性期、亚急性期和慢性期）,主要是缓解瘙痒,待症状减轻后通过延缓和减轻发作时间与程度,恢复并加强皮肤的屏障功能,使皮损恢复到正常.同时,容易复发是湿疹的另一个重要特点.因此,研究者应根据现行法规与技术要求,结合受试药物的立题依据、处方论证及其临床前研究结果,确定临床试验性质（证或病）及其目的,根据试验目的,依据临床研究一般原则,以确定药物的安全性、有效性观察为重点,进行临床试验设计.

3.诊断标准

3.1 西医诊断标准

本病的西医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准.根据病程及临床症状的特点,湿疹可分为急性湿疹、亚急性湿疹及慢性湿疹.根据炎症动态演变,每个阶段都可以演变为其他阶段[6].

3.1.1 急性湿疹 急性过程,可发生于身体任何部位,全身泛发或局限于一处,常对称分布.皮疹呈多形性,集簇成片状,边界不清.病处轻度肿胀,红斑、丘疹、水疱、瘙痒明显,因搔抓常引起糜烂、结痂等,渗出明显.

3.1.2 亚急性湿疹 急性病变炎症减轻、渗液减少后,病程迁延,仍然瘙痒,皮疹以丘疹、鳞屑、结痂为主,仅有少数丘疱疹和糜烂,或有轻度浸润.

3.1.3 慢性湿疹 可由急性或亚急性期湿疹反复不愈而成,亦可一开始即为慢性湿疹.皮损多局限于一处或多处,限局性或泛发性浸润肥厚,呈黯褐或棕色色素沉着,上覆以少量鳞屑或呈苔藓化.慢性病程,但常有急性发作.

3.2 维医证候诊断标准

本病的维医诊断标准、分型标准根据最新的相关标准.本标准参照《湿疹的维吾尔医诊疗指南》[7]制定.

3.2.1 异常血液质型湿疹 主症：丘疹、水泡、糜烂、瘙痒.次症：发展稍快,中度瘙痒,搔抓破坏皮损,很快扩散至周围,大量渗出呈偏红色,糜烂周围发红,搏动性胀痛,易感染,结痂、皮损有热感；眼结膜及巩膜潮红,自感内热,小便淡红偏黄灼热,大便硬结,舌尖偏红,苔黄腻,脉象宽硬,呈波浪型.

3.2.2 紫色胆液质型湿疹 主症：丘疹、水泡、糜烂、瘙痒.次症：发展快,剧烈瘙痒,搔抓破坏皮损,很快扩散至周围,渗出及结痂呈黄色；眼结膜及巩膜偏黄,口渴咽干,小便淡黄,大便硬结,紧张急躁,舌质偏红伴口苦,苔黄显白,脉象窄、硬、快.

3.2.3 咸性黏液质型湿疹 主症：丘疹、水泡、糜烂、瘙痒.次症：发病缓慢,多见于亚急性湿疹,有红斑丘疹、结痂、鳞屑、丘疹性水泡、少量渗出,缓慢扩散至周围或无,瘙痒较剧烈,皮损结痂；巩膜偏白发黄,小便色清,大便偏软,精神不振,舌质偏胖、苔黄偏白,脉象宽、硬、慢.

3.2.4 异常黑胆液质型湿疹 主症：丘疹、水泡、糜烂、瘙痒.次症：发展缓慢或无,多见于慢性湿疹,瘙痒,皮损边界清楚,黯红色,皮纹加深变厚形成扁平苔癣,有血痂、鳞屑；巩膜偏银色,手足发冷,口干,大便硬结,小便色淡偏蓝,睡眠差,舌苔发蓝、灰黯,脉象细缓.

证型判断：出现症状次数÷总症状次数×100%.证型判断依据：以出现症状最高,且出现症状次数至少占总症状次数的60%以上者确定为该证型.

3.3 量化标准

计算皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项主要症状指标的分值及总分.总分等于（皮损形态分值+皮损面积分值+瘙痒程度分值）×病期加权系数.

3.3.1 皮损形态评分标准 参考“湿疹面积及严重度指数”（EASI）评分法,将临床表现分为6项,即红斑（erythema,E）、丘疹（papulovesicular,I）、表皮剥脱（excoriation,Ex）、结痂（Crust,C）、苔藓化（lichenification,L）、渗出,每项临床表现按严重程度计0～3分,见表1.

3.3.2 皮损面积评分标准 皮损面积小者,按烧伤手掌记分方法估计,患者五指并拢时,单手掌面的面积占体表面积的1%计分,不足一个手掌面积按照0.5%计分.皮损面积广泛者,参考中国“新九分法”将成人人体各部分定为若干个9%.皮损面积的程度分值为0～6分,见表2.

3.3.3 瘙痒程度评分标准（见表3）

3.3.4 病期加权系数 正常计1分,急性期计2分,亚急性期计3分,慢性期计4分.

4.纳入标准

①符合湿疹西医诊断标准的患者.②符合维医诊断标准的患者.③确定临床分期（临床试验应将急性期、亚急性期和慢性期分开）.④18岁以上成年人.⑤知情同意,自愿接受治疗.

5.排除标准

①结核、肿瘤或其他基础疾病.②合并严重的心功能不全及肝、肾系统等严重原发性疾病（ALT、AST、超过正常值范围上限2倍,Cr超出正常值上限范围）.③近2周内服过类固醇药物和/或1周内服过维甲酸类药物或外用过类固醇制剂.④计划妊娠、妊娠期、哺乳期妇女.⑤怀疑或确有酒精、药物滥用病史.⑥过敏体质（对2种以上食物或药物过敏者）,或对本诊疗方案中药物成分过敏者.⑦根据研究者的判断,具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变,如工作环境经常变动、精神障碍、沟通困难等研究者认为不适宜参加本次临床试验者.⑧近1个月内参加过其他药物临床研究或正在参加其他临床试验者.

6.病例的脱落及处理

①出现严重不良事件者,根据医生判断应该停止该病例临床研究.②研究中病情加重,或研究中出现了其他影响研究观察的病证,根据医生判断应该停止临床研究,疗效判定为无效,进入安全性评价集.③临床研究方案实施中发生了重要偏差,如依从性太差等,难以评价药物效应.④不愿意继续进行临床研究,向主管医生提出退出临床研究的要求者,或虽未提出退出研究,但不再接受药物或检测而失访者.⑤对脱落的患者,研究者应采取登门、预约随访、、信件等方式,尽可能与患者联系,询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目. 对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例,研究者应根据患者实际情况,采取相应的治疗措施.脱落病例均应妥善保存有关研究资料,既作留档,又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析.

7.剔除标准

①病例选择不符合纳入标准或符合排除标准,而被误纳入者.②使用禁用药物、未使用试验药物.③在入组之后没有任何数据.

8 研究病例的终止

①研究中发生严重安全性问题（如出现严重不良反应或出现严重并发症或病情迅速恶化者）,应及时中止.②研究中发现研究药物治疗效果差,甚至无效,不具有临床价值,继续进行下去会延误患者的有效治疗.③在研究中发现临床研究方案制订有重大失误,或方案实施有重大偏差,再继续下去难以评价治疗效应.④项目委托要求中止.

9 临床试验设计

9.1 设计类型

遵循随机、对照、盲法的临床试验原则进行临床试验设计.选择阳性药物平行对照时,阳性药必须具备充分的有效性证据,功能主治与试验药物具有可比性.

9.2 对照药选择原则

对照药必须是公认安全有效的法定药物.对照药主要根据受试药物临床试验的目的以及目标适应症进行选择.以“证”为临床定位,要选择符合维医辨证论治基础上的维药,考虑调理剂或成熟剂和清除剂,即在调理疗法或成熟和清除疗法基础上进行受试药物与对照药的可比性研究.以“病”为目标适应症的,应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性,可选择化学药或中药作为对照药.在双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时,可采取双模拟方法进行双盲设计.

9.3 疗程

建议急性期疗程为15 d,慢性期疗程为30 d,门诊或住院治疗.

9.4 合并用药/合并用药治疗方案的规定

以“病”为目标适应症的临床试验禁止加用其他治疗本病的中西药品.以“证”为临床定位的临床试验,按照维医辨证论治理论,考虑合并用药,规定成熟剂和清除剂合并用药治疗方案.同时试验期间应记录患者在受试期间合并使用的任何药物,并将药物名称、适应症、用药途径、剂量、开始和中止服药时间详细记录在病例表格中.

9.5 洗脱期

皮质类固醇口服者需停药2周,外用类固醇/口服维甲酸类药物者停药1周.

9.6 依从性

依从性等于实际疗程÷设计疗程×100%.当依从性≥120%或≤80%时,病例将被剔除.

10 观测指标及观察时点

10.1 安全性观测指标

包括一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血压）,血、尿、便常规,肝、肾功能和心电图等安全性指标.每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施,确定安全性观测指标,以便客观评价其安全性.

试验过程中应加强对受试者的保护,若出现不良事件和实验室指标的异常,应及时观察患者伴随症状,并及时复查、跟踪,分析原因,并合理地报告不良反应.应根据试验目的的不同,设计观测的时点.

10.2 疗效性观测指标

10.2.1 主要疗效指标 皮损形态、皮损面积、瘙痒等单项疗效指标.瘙痒面积、瘙痒程度、持续时间、发作频率、瘙痒缓解期、瘙痒对睡眠及工作的影响,以及用药后变化.记录皮疹面积、形态、性质、颜色变化情况,并对皮损进行观察照相.

10.2.2 次要疗效指标 次症变化情况如皮肤的其他症状、全身症状及维医证候症状等.

10.3 观察时点

①一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于研究前记录1次.②疗效性指标、合并用药、不良事件观察于治疗前（用药第1±3日）、治疗期间（用药第15±3日）、治疗后（用药第30±3日）各记录1次.③安全性检查项目于用药前、用药后各检查1次.④实验室检查异常数值经研究者判定是否属于有临床意义的异常；如治疗后异常且有临床意义者,应给予处理并及时复查至正&#

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11 疗效与安全性评价

11.1 疗效标准

11.1.1 综合疗效 以皮损形态、皮损面积、瘙痒程度、病期加权系数的总积分计算出疗效率,分4级判定.计算公式：（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%.痊愈：皮损全部消退,症状消失,积分值减少≥95%.显效：皮损大部分消退,症状明显减轻,95%>积分值减少≥70%.有效：皮损部分消退,症状有所改善,70%>积分值减少≥50%.无效：皮损消退不明显,症状未见减轻或反见恶化,积分值减少不足50%.

11.1.2 主要指标疗效 ①瘙痒.痊愈：完全不痒；显效：评分等级降低2级；有效：评分等级降低l级；无效：评分等级未下降或加重.②皮疹面积.痊愈：完全恢复正常皮肤或仅遗留色素沉着；显效：100%>皮疹面积（或个数）缩小≥70%；有效：70%>皮疹面积（或个数）缩小≥50%；无效：皮疹面积（或个数）缩小<50%,或反见扩大.

11.1.3 维吾尔医症状疗效 计算公式：（治疗前症状百分比-治疗后症状百分比）÷治疗前症状百分比×100%.痊愈：维医临床症状、体征消失；显效：维医临床症状、体征明显改善（治疗后症状百分比较治疗前减少70%）；有效：维医临床症状、体征均有好转（治疗后症状百分比较治疗前减少50%）；无效：维医临床症状、体征无明显改善（治疗后症状百分比较治疗前减少不足50%）.

11.2 安全性分析

采用χ2检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率,并列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况及研究结束时实验室检查结果异常且有临床意义者清单.