重症医学科病人中肝素诱导的血小板减少症

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摘 要 肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种与肝素相关的严重副反应.其中II型HIT是一种免疫介导的常发生在使用普通肝素、但较少发生在使用低分子量肝素病人中的血栓形成并发症,可见于各临床专科,但易被临床医师忽视或漏诊,特别是重症医学科危重病人普遍存在血小板减少现象且通常可由HIT外的其它病症所致,诊断较为困难.应用4T评分表有助于这类病人的确诊与治疗用药的选择.确诊HIT需实验室检查发现存在HIT抗体,而血小板功能检测与抗原检测相结合可提高诊断试验的特异性和敏感度.HIT治疗较棘手,严重者会危及生命,故临床疑诊HIT即应尽早开始替代抗凝治疗,治疗药物可选择直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂.

关 键 词 肝素诱导的血小板减少症 达那肝素 磺达肝素 来匹卢定 阿加曲班

中图分类号：R973.2, R558.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)07-0012-05

Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients

Zhang Bin

（ICU, Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong, 226001）

Abstract Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is one of the most serious adverse events associated with heparin. HIT type II is an immune-mediated prothrombotic plication, which is more often caused by unfractionated heparin than low-molecular-weight heparin. It can be found in every clinical special department that diagnosis is often missed or ignored by the clinicians. There are a lot of difficulties in the diagnosis of HIT in the ICU as thrombocytopenia is universal in these patients and usually caused by rather conditions than HIT. The 4T’s score may be helpful in establishing the diagnosis and treatment of these patients. The diagnosis of HIT requires HIT antibodies existence found in the laboratory testing. The bination of functional and antigen assays has the highest performance in terms of specificity and sensitivity. The treatment of HIT is difficult, and there is a life-threatening in severe patients. To oid serious bad consequence of HIT, alternative therapeutic anticoagulation should be initiated as soon as possibly based on high clinical suspicion. For treatment of HIT, the alternative anticoagulants such as the direct thrombin inhibitors and factor Xa inhibitors are approved.

Key Words heparin-induced thrombocytopenia, danaproid, fondaparinux, lepirudin, argatroban

肝素是一种在凝血过程中由肥大细胞和嗜碱粒细胞释放的抗凝物质,在体内、体外均具有很强的抗凝活性,是临床上常用的抗凝剂、尤其是用于血栓栓塞性疾病的防治[1].肝素诱导的血小板减少症（HIT）是一种肝素诱发、免疫介导的促血栓形成并发症,常见于普通肝素（UFH）、但较少发生在低分子量肝素（LMWH）治疗中或治疗后,是与肝素有关的最严重的副反应.尽管HIT的发生率不高（在UFH治疗者中约为1%～5%）[1],但可见于各临床专科且易被临床医师忽视、常造成漏诊,治疗亦较棘手,严重者会危及生命.为避免HIT对病人造成严重不良后果,临床医师应给予高度关注.本文就重症医学科（ICU）中HIT的病理生理学、发病率、诊断和治疗的最新进展作一综述.

1.病理生理学与分类

在活体试验、特别是存在活化血小板的病人中,肝素可引起轻度的血小板聚集,导致病人脾脏中的血小板滞留增加和血小板减少[2].临床上根据血小板减少发生机制将HIT分为两类：I型由非免疫机制触发,II型则是由PF4/肝素（PF4/H）复合物抗体引起并经免疫介导的综合征.

非免疫介导的I型HIT多发生在暴露于肝素4 d内的病人中,是一种自限性的没有严重并发症的综合征,常见于脓毒症、烧伤和血管疾病病人.肝素与PF4紧密结合并抑制腺嘌呤环化酶,使细胞内的环腺苷酸水平下降,随后降低血小板活化阈值并致轻度血小板聚集和血小板减少[3].I型HIT相关血小板减少程度较轻,病人的血小板计数很少低于100×109/L[4].

免疫介导的II型HIT是一种暴露于肝素所引起的免疫反应触发的功能失调,以绝对或相对血小板减少为特点并伴有矛盾性血栓形成增加[2],而导致这一综合征的主要抗原是PF4.肝素的使用可使PF4易位、产生结构改变,从而形成PF4/H复合物.这种复合物被识别为外源性抗原,可触发以释放PF4/H复合物IgG抗体为特点的免疫反应,随后导致血小板激活并形成明显的动脉和静脉血栓[3].此外,血管内皮细胞连续性受损、丧失了生理学抗血栓形成特性亦是导致血栓形成的危险因素[5].肝素分子结合PF4与其多聚糖链长度成比例,肝素的剂量和结构、循环中的PF4数量等是与HIT发生的相关因素.健康人抗PF4/H抗体亦可能呈阳性,这可以解释并非所有的存在肝素抗体者都会发展为血小板活化及其相关HIT[6].肝素治疗结束后4～14 d内,血小板计数回升；血中存在的HIT抗体通常短暂,多于4个月内消失[7].

II型HIT在临床上甚为重要,目前所说的HIT多特指免疫介导的II型HIT,略称为HIT.HIT常不为人察觉,故使用肝素治疗的病人一旦出现血小板减少症（不论是否存在血栓）都应疑为HIT[4].提高对HIT的认识程度和警觉意识对于及时发现、诊治HIT及降低HIT相关死亡率至关重要.

2.流行病学

暴露于肝素病人的HIT发生率高低不等,其中肝素的来源是影响因素之一.使用来源于猪的普通肝素易触发血小板活化,使用来源于牛的普通肝素次之.使用UFH病人的HIT发生率为1%～5%,但使用LMWH者多＜1%[1].女性与男性的HIT发生率相近,术后病人比内科ICU病人的HIT发生率高.肝素剂量亦对HIT发生起到很重要的作用：预防剂量的肝素会增加抗体形成风险,但抗体形成更多地发生在使用治疗剂量的肝素病人中[7],随后有一小部分、最多5%～30%形成HIT-IgG的病人进展成为HIT病人[6].HIT的发生率从接受LMWH孕妇的0到使用UFH的整形外科手术病人的5%不等.尽管在心脏外科手术病人中抗PF4/H抗体水平普遍增高,但这些病人的HIT发生率仅约为2.4%[2].另一些研究对ICU病人中的HIT发生率作了评价,发现总发生率低于2%[8].

3.诊断

3.1 临床表现

HIT是一种具有一种或几种临床表现的临床病理综合征（血小板减少症伴或不伴血栓形成）,且与肝素使用时间相关并由其抗体导致[9].

发作时间：1）在HIT病人中,典型的血小板减少症发生在开始使用肝素治疗后的5～10 d内,这是因为免疫系统需要几天时间才能产生足够量的抗PF4/H抗体；2）“快速发作”HIT即暴露于肝素24 h内出现的血小板减少症,多是因为发作前100 d（多为3周）内曾暴露于肝素并已产生抗PF4/H抗体所致,发作时通常伴随使用肝素后30 min内出现发热、寒颤和注射部位皮肤损害（皮损）等表现[8]；3）“延迟发作”HIT即在出院后数天甚至数周才诱发的HIT,可能与肝素抗体的滴度过高、导致没有肝素的血小板活化有关[8].

血小板减少：血小板减少是85%～90%的HIT病人的首发表现,血小板计数常低于150×109/L或自基线水平降低＞50%[8],通常下降到（40～80）×109/L,只有5%～10%病人的血小板计数低至20×109/L,多无出血倾向.

血栓栓塞并发症：30%～70%的HIT病人有血栓栓塞并发症且可是HIT的首发症状,最常见的并发症包括深静脉血栓（50%）和肺栓塞（25%）,其它较少见的并发症有心肌梗死、心血管意外、动脉堵塞所致下肢缺血、静脉窦血栓形成、肠系膜静脉或动脉血栓形成、皮肤坏死等[10].静脉血栓形成比动脉血栓形成高4～10倍[8].

HIT的其它并发症：即使是血小板计数＜20×109/L的HIT病人,其出血的风险亦相对较低[8],多与血小板减少无直接关系.10%～20%的HIT病人会发生皮损,包括红色斑丘疹、皮下斑疹或坏死性皮损等.

3.2 预测

HIT评分系统即“4T”评分表根据血小板减少、起始时间、血栓形成和血小板减少其它原因这4方面来预测HIT发生的可能性（表1）,其中低总分（0～3分）病人出现HIT抗体阳性的可能性不大（0～1.6%）,但中和高总分（4～5和6～8分）病人大多HIT抗体检测呈阳性（21.4%～100%）.该评分系统的评估提示,普通人群和ICU病人存在高的阴性预测值,总分低可在多种临床病症中排除HIT.

3.3 实验室检测

对疑诊HIT病人,须依据实验室检测存在HIT抗体予于确诊.

1）血小板功能检测.

这类试验以体外血小板活化、聚集作为存在HIT相关IgG抗体的证据,其中以肝素诱导的血小板活化和5-羟色胺释放试验为代表：将健康志愿者的洗涤血小板与病人血清混合,然后用低或高浓度肝素孵育,若存在HIT抗体,则低浓度肝素即可使血小板活化、聚集.血小板功能检测的优点是,如能进行恰当的质量控制,就具有高度的特异性.但该检测的技术要求（血小板供体的选择、血小板洗涤、内部质量控制和放射学操作）较高、检测周期较长,仅有少数有经验的实验室能完成[11].

2）抗原检测.

酶联免疫测定（ELISA）最常用于检测HIT抗体,系非特异性检测抗PF4/H IgG、IgA和IgM抗体方法,灵敏度高,但特异性较血小板功能检测法低[8].微量胶免疫试验的特异性和灵敏度介于血小板功能检测法与ELISA之间,是另一种HIT抗体检测方法,可作为快速过筛试验应用,确诊还需作血小板功能检测.

总之,抗原检测因具有高灵敏度,故可用来排除HIT,但其特异性相对较低,而联合应用血小板功能检测和抗原检测则可同时获得高特异性与高灵敏度[8].不过,尽管实验室检测有助于HIT诊断,但并不是所有PF4/H抗体都是病理性的,抗原检测阳性者中仅有少数进展为血小板减少和随后发生血栓栓塞,故HIT的诊断应综合考虑病人的临床表现与实验室检测结果.

4.治疗

4.1 一般措施

I型HIT病人没有肝素依赖性抗体且无症状或仅出现轻度血小板减少,不需中止肝素治疗.但I型与II型HIT在早期很难识别,需每周随访血小板计数2～3次,一旦疑诊II型HIT即应停用所有肝素、包括用来冲洗血管内导管的肝素以及透析时用于体外抗凝和浸泡管路滤器的肝素.高度疑诊或确诊为HIT、但无活动性出血的病人不需预防性地输注血小板,因为这会导致继发性的血小板活化聚集、增加血栓形成的风险而血小板计数却不会增加.对HIT并有血栓形成的病人主张早期使用替代性抗凝药物如低分子量肝素、类肝素制剂等,而对急性冠脉综合征治疗最好采用直接凝血酶抑制剂如来匹卢定（lepirudin）[12].

4.2 替代抗凝治疗

停用肝素后最初几天存在新发、加重或反复发生血栓的高度风险.为了避免延误治疗,应在高度疑诊、等待确诊试验结果或出现血小板减少时尽早开始替代抗凝治疗[7],可选择的药物包括直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂,但具体应用仍有争议.替代抗凝治疗的选择取决于其有效性、相关病情和医务人员的偏好.

4.2.1 肝素类制剂

主要有达那肝素（danaproid）、磺达肝素（fonda-parinux）等.其中达那肝素是这类直接Xa因子抑制剂中用于HIT病人唯一有效的类肝素制剂,是一种低分子量硫酸氨基葡聚糖的混合物,含有类肝素、硫酸软骨素B（dermatan）和硫酸软骨素等,主要通过抑制Xa因子抑制凝血酶形成.达那肝素抗Xa因子的活性的半衰期为24 h,且静脉注射或皮射给药后均具有可靠的量-效曲线,生物利用度几乎达到100%.达那肝素部分通过肾排泄,故对肾功能不全者应监测其抗Xa因子活性.另外,为了避免过量,对体重明显异常（极高或极低）或有危及生命的血栓症、出血并发症、或有显著器官功能障碍的危重病人亦推荐监测Xa因子活性[8].

有关报道已显示,达那肝素替代治疗HIT病人有效,但在一些病例中可能存在HIT IgG抗体的交叉反应,致使治疗期间仍有血栓形成并发症或治疗超过4 d后仍存在血小板减少,此时须考虑选用其它抗凝药物[8].达那肝素治疗的这些不足由其自身长效和缺乏特异性拮抗剂所致.达那肝素已于2002年4月撤出美国市场,但在加拿大、欧洲、日本、澳大利亚和新西兰等国仍被用来治疗和（或）预防HIT相关的血栓形成.

磺达肝素是一种人工合成的肝素类似物,通过与抗凝血酶III结合增加Xa因子抑制作用,半衰期为18 h、每天仅需给药1次,量-效曲线呈线性,主要经肾清除,故禁用于终末期肾衰竭病人.磺达肝素的抗凝效果优于依诺肝素（enoxaparin）,且不增加出血风险[13].使用磺达肝素治疗病人产生抗PF4/H抗体的可能性与使用LMWH者相似,但磺达肝素诱导的HIT非常少.不推荐ICU中的肾功能不全或多器官衰竭病人使用磺达肝素,因为有显著增加药物蓄积的风险[8].

4.2.2 直接凝血酶抑制剂

主要有来匹卢定、阿加曲班等.其中来匹卢定是一种重组水蛭素,能经与凝血酶不可逆地结

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阿加曲班是一种合成的直接凝血酶抑制剂,能可逆性地抑制可溶和与血凝块结合的凝血酶,静脉用药的半衰期为50 min,输注速率应调节到目标aPTT维持在基线值的1.5～3倍.不过,对心力衰竭、多器官衰竭、严重全身性水肿或早期心脏手术后病人应适当减慢阿加曲班的输注速率.另外,阿加曲班主要经肝脏代谢、在肝功能不全病人中的半衰期明显延长,而ICU中的病人常伴肝灌注异常、肝功能不全,使用时应注意减量[8].阿加曲班的结构与肝素不同,与LMWH和类肝素制剂没有交叉反应且不会像来匹卢定那样形成抗体,但其治疗病人的血栓栓塞并发症发生率较高[4].

4.3 HIT病人的肝素和维生素K拮抗剂治疗

为避免使用缺乏特异性的拮抗剂在替代抗凝药物治疗时可能出现的出血并发症,已知之前100 d内未使用肝素的HIT病人（如那些使用人工心肺机的外科病人）可短期使用肝素抗凝治疗,但存在抗HIT抗体的病人在围手术期内应避免使用肝素[9].

由于存在血小板减少症的HIT会增加血栓形成危险,而此时使用维生素K拮抗剂治疗会致下肢静脉坏疽或严重皮肤坏死,故不宜使用维生素K拮抗剂.维生素K拮抗剂应在至少重叠使用替代抗凝药物5 d且血小板计数升至稳定状态、国际标准化比值（INR）达到目标值后才能使用,并仍应从小剂量开始治疗.对诊断HIT时正接受维生素K拮抗剂治疗的病人,可继续使用维生素K拮抗[14].

4.4 ICU HIT诊断和治疗中的争议

防治血栓形成是危重病人治疗的重点.在德国,99%的入住ICU病人将接受预防性的抗凝治疗,其中88%接受LMWH、45%使用UFH治疗[15].ICU病人中约有30%～50%出现血小板减少,但其常见病因为脓毒症、药物副反应、输血反应或重大外科手术等,故对在ICU中诊断HIT争议较大.事实上,肝素治疗过程中新发生的血栓形成并发症、反复的血液透析滤器堵塞和肝素注射部位皮肤坏死或红斑损害能更好地提示HIT诊断[8],而前述的4T评分表有助于HIT确诊.对中、高度疑诊HIT病人,必须停用肝素等待实验室检查结果,且需尽早开始替代抗凝治疗[8].虽然通过血小板功能试验检测HIT抗体比抗原检测的特异性更强,但目前尚无完全的特异性HIT检测方法[15].

5.结语

HIT是一种免疫介导的常发生在使用UFH、但较少发生在使用LMWH病人中的血栓形成并发症,确诊需实验室检测出现HIT抗体,而血小板功能检测和抗原检测相结合可提高诊断的特异性与敏感度.临床疑诊HIT即应尽早开始替代抗凝治疗,治疗药物可选择直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂.对在ICU中诊断HIT存在较大争议,因为此时的病人普遍存在血小板减少且通常是由HIT之外的原因所致.应用4T评分法有助于对这类病人的确诊与治疗.

致谢：本文已经南通大学附属医院血液内科主任徐瑞容审校.