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【摘 要】具有特定结构和实用价值的5-氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注.本论文主要研究的课题是采用工业原料氟乙酸甲酯,以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯,再与甲脒乙酸盐缩合,采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物.用红外光谱仪,熔点测定仪等对所取得的物质进行结构鉴定.
【关 键 词】氟嘧啶；酰化反应；环合
引言
近年来,5氟嘧啶类化合物作为一种重要的医药中间体越来越受到人们的关注,以它们为基础的5-氟尿嘧啶、伏立康唑等化合物的合成研究也取得了很大的进展.5氟嘧啶环的合成、氟嘧啶C2、和C6位的烷基化及其卤代一直是合成上的难点和热点.鉴于嘧啶环的药用活性及氟原子的特殊性质,在嘧啶环上引入氟原子已成为合成新药物的重要考虑因素.本文主要进行的是5位氟代的嘧啶类化合物及其衍生物的合成方法和工艺研究,综合考察各相关反应的产率、反应操作的难易程度和中间体的纯度、性状等各方面因素.
1氟嘧啶类化合物的合成方法
目前5氟嘧啶类化合物的合成方法主要有三类：一类是从氟乙酸乙酯出发,经过一系列反应得到最终产物；另一类是直接对现有的氟嘧啶类化合物进行烷基化、a-卤代烷基化以及基团的取代反应；还有一类就是从2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出发,经过一系列反应最终得到产物.具体的合成方法举例如下：
1.1从氟乙酸乙酯出发6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶的合成[1][2].本方法采用工业原料氟乙酸乙酯,以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得α-氟丙酰乙酸乙酯（2）,再与甲脒乙酸盐缩合,采用适当比例的混合溶剂提取得（3）,再用POCl3使化合物（3）的羟基氯化、NBS溴代得目标化合物（1）.合成路线如图1所示：
该合成路线工艺简单、反应成本低、反应条件温和,适合工业化生产,并保持了较高的产率,总收率为41.7%[1].原料氟乙酸乙酯价廉易得,除第一步反应收率较低以外,其余各步收率较为良好.其合成条件对设备要求不高,只要用脲和胍来替换第二步反应中的脒,就可以分别得到不同的反应中间体及产物.
1.2从氟嘧啶类化合物出发2,4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成[3].本合成方法以2,4-二氯-5-氟嘧啶为原料,经格氏反应,氧化而得.合成路线如图2所示.本实验的格氏试剂的制备中常用碘或碘钾盐作催化剂,然后采用1,2-二溴乙烷作为反应引发剂.导致本反应对溶剂要求高,使用前需经过严格的纯化,去除其中的过氧化物,水,醇,酸等杂质.有副反应产生,产物纯化较为困难.且反应中的原料2,4-二氯-5-氟嘧啶本就是5位氟代的嘧啶类化合物之一,原料难得昂贵,此方法适用于其氟嘧啶类化合物衍生物的分析合成.
1.3从2,3,3,3-四氟丙酸甲酯出发[4]该方法为：用2,3,3,3-四氟丙酸甲酯与醇钠进行醇解后酸化,在极性溶剂中进行皂化水解,处理可得α-氟代丙二酸单酸或α-氟代丙二酸单酸钾盐,然后与酰胺化合物进行酰化反应,极性环境下进行环合即可得相应的6-烷基-4-羟基-5-氟嘧啶.合成路线如图3所示：
图3.6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶的合成路线
如果将本例中的丙酰氯换成其他的酰氯化合物,则可制得与之相应的6-烷基-4-羟基-5氟嘧啶.本路线反应条件温和,工艺简单,而且各步收率都比较高,但是原料2,3,3,3-四氟丙酸甲酯的难得是本路线的一个关键.
2从氟嘧啶类化合物的合成路线
本文是以合成一系列的5位氟代的嘧啶类化合物为目的,所以无需对此再进行溴化反应.本文采用上述合成方法中的第一种[1][2],选用工业原料氟乙酸甲酯,以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯,再与甲脒乙酸盐缩合,采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物（以丙酰氯为例：如6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2,4-二羟基-5-氟嘧啶等）.
2.1丙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下,氟乙酸甲酯和丙酰氯进行反应,经分液萃取后,旋转蒸发得粗品丙酰氟乙酸甲酯.在冰浴下,丙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜,蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后,用12%HCl调pH弱酸至不产生沉淀,过滤后重结晶得到系列产物（6-乙基-4-羟基-5-氟嘧啶、6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）.具体路线图解如图4所示.
2.2乙酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下,氟乙酸甲酯和乙酰氯进行反应,经分液萃取后,旋转蒸发得粗品乙酰氟乙酸甲酯.在冰浴下,乙酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜,蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后,用12%HCl调pH弱酸至不产生沉淀,过滤后重结晶得到系列产物（6--2-氨基-4-羟基-5-氟嘧啶、6--2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶等）.具体路线图解如图5所示.
2.3苯甲酰氟乙酸甲酯及其环合产物的合成在THF和氢化钠条件下,氟乙酸甲酯和苯甲酰氯进行反应,经分液萃取后,旋转蒸发得粗品苯甲酰氟乙酸甲酯.在冰浴下,苯甲酰氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中与甲脒乙酸盐（盐酸胍、脲、异硫脲）在10℃以下反应后室温过夜,蒸干后用水溶解再用CH2Cl2洗涤后,用12%HCl调pH弱酸至不产生沉淀,过滤后重结晶得到系列产物（6--4-羟基-5-氟嘧啶、6--2,4-二羟基-5-氟嘧啶等）.具体路线图解如图6所示.
3实验结果及分析
本论文在5位氟代的嘧啶化合物合成工艺上,对其中间产物丙酰的制备过程进行了简化,省去了最为繁琐的减压蒸馏以提纯中间体的过程,而把精制过程体现在了最后的环合反应中,通过碱化成盐易溶于水而采用有机溶剂洗去大部分杂质,再经过酸化成有机物导致不溶于水,从而与水分离的过程又成为其精制过程的一部分.实验研究过程共合成5位氟代的嘧啶类化合物10种,具体如表1所示：
表1.5位氟代的嘧啶类化合物的合成
注：熔点测定中M.P.＞280℃的具体说明详见实验操作过程.标有*的为合成的新的化合物,未见相关文献报道.化学式为：6-乙基-2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶,6--2-甲硫基-4-羟基-5-氟嘧啶
由表分析可得,5位氟代的嘧啶类化合物的收率主要与R1,R2基团有关,当R1基团为乙基或者的时候,收率主要由R2基团决定,R2的给电子基团越强,则合成过程的收率就有相应的提高.而当R1基团为的时候,从表中明显可以看出其相应产物的收率与R2基团没有明显的关系.从R1基团的纵向比较来看,相应基团的收率关系为：乙基＜＜.
从熔点测定过程来看,相应的基团所对应的产物之间看不出一定的线性关系,而且部分产物的熔点测定由于其物质的分解特殊性难以准确测定.
4结论
本文研究了以工业原料氟乙酸甲酯为起点,以丙酰氯与其发生亲核取代反应制得丙酰氟乙酸甲酯,再与甲脒乙酸盐缩合,采用适当比例的混合溶剂提取得一系列的5位氟代的嘧啶化合物.并且已成功打通了10个化合物的制备路线,并所制得的产物经过熔点测定及经红外色谱分析,表征了其具有的基团结构.本文所采用的实验过程在减少工艺的同时节省了时间和实验试剂.