致命大肠杆菌现形记

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黄瓜、番茄和生菜终于不用背黑锅了.

经过半个多月排查,6月10日,德国国家公共卫生机构最终锁定了造成近期肠出血性大肠杆菌（EHEC）疫情的元凶：下萨克森州于尔岑县比嫩比特尔镇一家有机农场生产的豆芽.此时,距德国方面首次通报疫情,已过去21天.世卫组织统计,截至11日,德国共有3147人感染EHEC,其中773人出现溶血性尿毒综合征症状.除德国外,有15个国家的108人感染EHEC,他们都在近期造访过德国.疫情已造成至少33人死亡.除1人外,死者均为德国人.

德国疾病控制中心（RKI）表示,近期新发病例数已经相对减少,但“目前尚不能断定减缓趋势是否会延续”.医护人员祈祷,疫情高峰期最好已过,因为大量涌入的患者让医院和诊所几乎超负荷运转,而医生还没有找到药到病除的治疗方案.

豆芽作祟

疫情来势汹汹,追根溯源,需要抽丝剥茧的耐心和争分夺秒的效率.

5月19日,第一批EHEC病患送到汉堡-埃彭多夫大学医学院后,追源行动便开始了.RKI派出的调查团队前往疫情重灾区探访了多名病患,请他们回忆最近一周的食谱.

一开始,他们发现病人近期食用蔬菜较多,曾去过餐厅就餐的患者多食用过蔬菜色拉.于是,色拉的主要成分――黄瓜、番茄和生菜――都上了RKI的名单.接连好几个星期,德国人不敢吃这些蔬菜.

5月中下旬,德国蔬果行情愁云惨淡,番茄销量骤减50%,生菜减少60%,连萝卜、草莓的销量也减少了1/3.汉堡某批发市场约150名蔬果商贩每天主动提供样品做检测,虽然最后证实他们的蔬果都安全可靠,但产品销量仍然不足五成.每天有几千箱蔬果最终被用作堆肥处理或送到沼气厂.

5月26日,德国汉堡卫生研究所宣布,病源是西班牙产的黄瓜；5天后,他们发现菌株与病人身上发现的样本不同,所谓西班牙“毒黄瓜”是一起冤案.

另一方面,RKI的调查员从几个群体性病例样本中挖出了共同点：曾有一个30人的瑞典旅游团下榻于下萨克森州吕内堡地区一家高尔夫宾馆,后来其中11人发病；在石荷州吕贝克市的一家餐馆,17名顾客用餐后患病；另外,一些餐馆和酒店也有食客或住客感染了EHEC.

RKI分析了这些患者的食谱,发现他们食用过的蔬菜色拉配菜中,豆芽的可疑性很大,112名受调查者里,生吃过豆芽的人患病几率是未食用过豆芽者的8.6倍.而那些餐厅或酒店的豆芽恰恰都是同一家农场供应的――比嫩比特尔镇的那家有机农场.

调查结果新闻发布会上,德国下萨克森州农业部长格尔特林德曼把这家农场比作“网上的蜘蛛”.

但同样是色拉里的配菜,为何一开始豆芽倒没有引起怀疑?RKI的解释是,受访者中只有28%的人记得自己食用过豆芽.由于肠出血性大肠杆菌的感染潜伏期大约在4―8天,等到出现发病症状甚至引发更严重后果时,患者的记忆难免出现盲区,记不清一周前吃了什么,使得排查工作缺乏导向型.

翻开EHEC疫情史,芽苗菜确有过“前科”.1996年,日本大阪多所中小学供应的午餐中萝卜苗受到O157：H7型大肠杆菌污染,结果导致12680人患病,12人死亡；1997年,美国密歇根州和弗吉尼亚州先后暴发受污染苜蓿芽引起的大肠杆菌疫情；2003年,美国科罗拉多州和明尼苏达州出现受污染豆芽引发的大肠杆菌疫情.

病毒如何入侵了德国的这家农场,暂时还没有明确定论.格尔特林德曼只是说,种子受污染,或农场卫生状况不佳,可能是芽苗菜携带肠出血性大肠杆菌的原因.目前农场已经关闭,所有从那里发出的农产品正被全力召回.

也有食品安全和微生物专家为豆芽鸣不平.美国食品安全倡导者比尔马勒说,其实错不在豆芽,而在人们没有意识到哪些食物应该怎么吃,哪些食物构成潜在风险.微生物学家史密斯建议公众不必对富含营养的芽苗菜敬而远之,“想吃就吃,但最好炒熟”.

“EHEC是条变色龙”

O157型大肠杆菌是EHEC感染暴发疫情中最常见的血清型.而最新在德国北部暴发的疫情中,菌株血清型是罕见的O104型.该细菌是两种不同大肠杆菌基因结合的突变体,约80%的基因来自血清型为O104：H4的大肠杆菌,20%的基因来自另一种大肠杆菌.用德国汉堡-埃彭多夫大学医学院细菌专家罗德的话说,“这是常见肠出血性大肠杆菌的一个非常远的远亲”.

汉堡-埃贝克医院一名女性患者――女性患者在此次疫情患者总数中占了60%以上――描述了她的经历：先是腹泻,整个人虚弱无力,不能进食；当她出现便血症状后,惊恐不已,入院后被诊断为EHEC感染；不久,她的病情发展为溶血性尿毒症,进入重症室接受透析治疗,才出现好转迹象.

从来没有EHEC菌株具有如此强的攻击性.虽然死亡病例只是一小部分,大部分人能够保命,但一些病人还是会留下后遗症.汉堡-埃彭多夫大学医学院肾脏病专家罗尔夫史塔尔说：“有些病人的肾功能将永久性丧失,接下来都要靠透析支撑.”

汉堡-埃贝克的那名女患者的肾脏情况渐好,可是新的问题又出现了：她不能完全举起右手；用勺子吃东西或者握笔写字也有困难.她不知道接下来还会发生什么.

神经学专家丹尼尔韦特莫说,拿勺子这种看似很小很平常的动作不容轻视.这名女病人的情绪波动、性格变化也值得关注,因为这有可能是EHEC引发的更严重的神经性并发症.“一开始我们盯着的是肾脏问题,不过将来EHEC可能会成为损害中枢神经系统的病原体.”韦特莫说,三周前他估计重症患者中15%―20%的人会出现神经性并发症,现在他把可能性调高到了50%.

重症病人中,有的不能用语言表达,健忘,还有的伴有严重癫痫或昏迷症状.“从神经学角度讲,EHEC就像条变色龙.”韦特莫说,这些并发症都与EHEC有关,也会进一步引发中风、脑膜炎等.

但为什么会产生这样的变化?是EHEC病原体一路入侵脑子了吗?不,情况比这更复杂些.韦特莫解释,此次疫情涉及的O104：H4型菌株会产生志贺毒素.毒素本身并不是造成神经损伤的原因.人体免疫系统对志贺毒素的反应是（包括脑里的）血管壁肿大,血管会渐渐堵塞.这时候,脑子部分缺血,就会出现损伤.同时,毒素透过血管入侵器官,人变得水肿,颅压升高,就极易引发癫痫等症状.这种情况相当危险.

韦特莫说,现在根据病人的神经反应就下结论为时过早,他也不想引发恐慌,但不能掉以轻心.

解药,解药,解药

5月30日,德国北部各医院接收了上千名受感染的病人,1/3以上的病人出现致命的溶血性尿毒综合征.医生们与时间赛跑,救护车在各城市间穿梭,由于病人透析需求加大,相关仪器和设备几乎捉襟见肘.与此同时,诊所取消了常规手术,把重点放在急救室,照顾腹泻的病人.

由于O104：H4型菌株对抗生素抗药性强,所以在新型疫苗研发出来前,医生没有特别对症的药物开给病人.连日来,一些医院主要尝试的是美国医药公司Alexion生产一种叫做Eculizumab的药物.

这一药物本来被用于治疗一种叫“阵发性睡眠性血红蛋白尿”的罕见免疫系统疾病.德国海德堡大学附属儿科医院肾脏科专家弗兰兹谢弗曾将它用于治疗EHEC病症.去年秋天,谢弗的一个病人、3岁小女孩苏菲感染了大肠杆菌,情况恶化至出现癫痫症状,做血液透析也没有好转.最后,谢弗把希望寄托在Eculizumab上.

肾脏病研究学者都知道这种药,但是该药从没有在大肠杆菌病例上得到过验证或认可.谢弗却惊讶地发现,苏菲在用药后24小时内就明显好转,3天后已经不需要透析,9天后小女孩就出院了.后来谢弗仍和这家人保持联系,“苏菲已经和其他同龄孩子一样读学前班了”.

谢弗惊异于Eculizumab的疗效,就此撰写论文并向国际权威医学刊物《新英格兰医学杂志》投稿.EHEC生成的志贺毒素可激活补体蛋白――正常情况下,补体在机体对感染产生的免疫反应中起重要作用――但补体蛋白的过度激活会导致多种组织包括肾脏损伤,Eculizumab的作用就是抑制补体系统.

该杂志本来计划配合法国巴黎和蒙特利尔两名病孩的类似经历刊发这篇论文,谁知道,紧接着德国大肠杆菌疫情就暴发了,于是杂志编辑决定5月25日在网上发表苏菲的故事.

目前,德国的许多医生在别无选择的情况下都参照着这篇文章治疗病人.虽然3个小孩子的个案不足以证明此药物针对EHEC疫情有效,但几乎所有医院在抢救极危病例时还是使用它.6月3日,汉堡-埃彭多夫大学医学院给49名病人用了Eculizumab,基尔的医院有28例试验,汉诺瓦的医院有20例.

所有同意接受该药物治疗的溶血性尿毒症病人都得明白,这项医学试验有风险.而且2007年面市的Eculizumab曾被福布斯列为目前世界上最昂贵的药物之一,每个月的治疗费用达3.7万欧元.眼下,德国医院所用的Eculizumab是Alexion公司免费提供的.

汉堡-埃彭多夫大学医学院的史塔尔医生说：“因为不能袖手旁观看着病人死去,或遭受中枢神经系统受损、肾衰竭的痛苦,我们只好给病人用这种药.”有消息称,汉诺威医学院的研究小组已用Eculizumab治愈了8名患者,但医生还不敢过于乐观,因为对于这种药物在治疗EHEC的了解还不充分.

德国社民党卫生专家劳特巴赫12日对当地媒体说,据他了解,迄今德国肠出血性大肠杆菌感染患者中约有100人肾脏严重受损,需要接受肾脏移植或长期接受透析治疗,这可能造成用于移植的捐献肾脏短缺.

诟病,反思

面对错综复杂的疫情,德国政府部门广受诟病.

就在德国方面迟迟不能确定病源的时候,欧洲其他国家提高了批评德国的声音,认为它应对疫情的反应太官僚,而且各地区、各级别部门缺乏协调,以至于延误了追踪病源的时间.

由于德国一度错报了病源,让欧洲的农民直呼伤不起,白白浪费了多少无辜的蔬菜.比利时农业部长拉鲁尔6月7日在卢森堡参与讨论受影响欧洲农民补贴方案时说,她真搞不清楚到底德国方面谁在为这件事情总负责.

欧盟健康与消费者事务部专员约翰达利警告德国不要仓促发布不确定的污染源,在向公众公开信息之前,必须经过科学验证,否则“会制造恐慌,给食品生产者带来麻烦；必须仔细,不要妄下结论”.

达利在接受德国报纸《世界报》采访时说,欧盟希望德国“向欧洲其他国家甚至欧洲以外的地方寻求经验和专家帮助”,尤其是美国和日本,这两个国家均设有早期预警机制.

德国国家级卫生部门是在疫情蔓延两周后才得到通报的.美国疾病控制预防中心食源、细菌和霉菌疾病部门副主任罗伯特托克西说,面对类似情况,迅速的反应极其重要.

为了提高对食源性疾病病源菌的快速检测能力,预防大规模食物中毒的暴发,1996年,美国疾病控制预防中心建立了PulseNet网络实验室,将沙门菌、致病性大肠杆菌、李斯特菌等常见致病菌的基因图谱和标准检测方法放到PulseNet平台,美国州立和市立的公共卫生实验室只要加入该平台,就可以随时进入PulseNet数据库,将可疑菌的检测结果与电子数据库中致病菌基因图谱进行比对,及时快速地识别致病菌,以便进一步展开调查和控制.

对比之下,德国当地医疗机构是在初期确认EHEC情况后的第三个工作日,才向州政府部门报备感染、病源调查及死亡情况,州政府部门又花了一个礼拜时间才通知了RKI.柏林微生物及流行病研究所的专家魏勒质疑：为什么不直接通过电邮方式通报呢?德国《时代》周报评论,这种分级上报机制导致最终汇总的确诊或疑似病例总数严重滞后.

一些德国法律制定者和健康专家也呼吁此次疫情过后,要对应急系统进行改革.托克西建议,不光是德国,欧洲其他国家都应该建立类似美国这样的系统.

另一个值得反思的是,在应对突发疫情过程时,从地方、市级、州级到联邦政府,有太多的机构、官员和专家介入,又缺乏疫情监控机制,因此反而让民众无所适从.比如德国卫生部长丹尼尔巴哈尔这边厢在新闻发布会上称番茄、黄瓜和生菜依旧是主要怀疑对象,那边厢下萨克森州农业部已宣称豆芽是最新病源嫌疑.

《时代》周报指出,面对突发疫情,德国竟没有某个全国性的机构出面统一协调.各大医院不得不自发组织网上交流平台,分享治疗经验,协调病床、血浆供应等.

其实德国曾经有过一个统一的机构：联邦健康管理局.但是在一系列丑闻之后,1994年,这一机构被废除了.于是,该机构的职责就被拆分,分别由德国疾病控制中心、德国联邦风险评估研究所及德国消费者保护与食品安全局承担,一旦出现问题,三个部门同时运作.

德国柏林马克斯普朗克传染病研究协会主任史蒂芬考夫曼建议,今后政府可设立协调员,以后如果再发生类似情况,就能在不同部门之间作协调,提高合作效率.

德国《商报》也评论：光确定疫情源头就完事儿了吗?向公众通报卫生事件信息难免会有走钢丝的感觉,没有一个政府机构能改变这个现实.但是或许我们可以创建架构以及责任制,使得走在钢丝上的每一步都稳当些.在这方面,这次德国实在是树立了一个坏榜样.▲