实验性恶心与呕吐

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摘 要 大脑皮层与内脏关系的脑机制是揭示心身疾病和心理疾病的重要依据.本文综述了经典条件学习与期待性恶心与呕吐的关系以及实验性恶心与呕吐的研究方法.作者认为,实验性恶心与呕吐结合脑成像技术是研究大脑皮层与内脏关系神经机制的重要途径.

关 键 词 皮层―内脏关系,经典条件反射,期待性恶心与呕吐,实验性恶心与呕吐,脑影像.

分类号B845.1

长期以来,关于内脏活动的神经调节,公认的观点是其更多地受自主神经系统的支配.巴甫洛夫经典条件反射理论诞生以来,有关大脑皮层与内脏相关的实验研究证实了内脏活动也受大脑皮层的调节[1].这一理论可用于解释心身疾病或心理因素引发的内脏功能障碍.如胃肠易激综合征是以肠道功能失调为主的功能性疾病,其发病率占胃肠门诊总量的30%～50%,以急腹症症状求医的这类患者常要接受不必要的手术探查,引起痛苦和延误治疗.因此,对皮层与内脏相关性进行深入研究,揭示心理因素（皮层功能）与内脏的关系具有理论和实际意义.但长期以来,受研究条件的限制,对皮层与内脏相互关系的神经过程了解不多.实验性恶心与呕吐和脑成像技术为揭示皮层与内脏相关的机制提供了新的研究途径.

心理刺激、环境因素可激活中枢神经系统引发内脏病理症状.研究证实,临床上常见的恶心与呕吐不仅可因病理因素导致,也可由经典条件学习获得.

1期待性恶心、呕吐与习得性食物厌恶

在癌症治疗中观察到,经过一个或多个化疗周期的患者面临新的化疗时,在药物注射前会出现恶心、呕吐,称为期待性恶心、呕吐（anticipatory nausea and vomiting, ANV）[2].对期待性恶心、呕吐发生机理的解释是经典条件反射性反应,药物被看作非条件刺激（UCS）,药物的作用――抑制肿瘤生长是非条件反应（UCR）,副作用是恶心、呕吐、食物摄入量降低和免疫抑制.在经典条件反射术语中,上述副作用均可看作非条件反应[3,4].

与非条件刺激配对呈现的刺激是条件刺激（CS）,医院中存在某些典型的刺激,如气味和注射时的情境等[5].经历过化疗的患者再次化疗时,会暴露于上述刺激,重新体验这些副作用.这时出现的恶心与呕吐即为期待性恶心、呕吐.通过相同的途径,患者还可形成食物厌恶和期待性免疫调节.

期待性恶心、呕吐的发生率成人癌症患者大约为14%～63%（期待性恶心）,和9～27%（期待性呕吐）[6].采用回顾性研究方法,Tyc等（1997）对6～18岁的儿童青少年癌症患者的ANV进行了研究,发现59例患者中有32例报告有期待性恶心（患者均使用了5-HT3类抗呕吐药物）[7].另有研究显示,11.2%的患者在不同化疗周期出现过期待性恶心、呕吐.如Dolgin等（1989）研究了儿童癌症患者在初次化疗后第1,第4和第7个月的恶心、呕吐情况,被试分为儿童组（3~11岁）和少年组（12~19岁）,ANV在儿童组的发生率较低,分别为9%（第1个月）,3%（第4个月）和6%（第7个月）.在少年组的发生率较高,分别为17%（第1个月）,30%（第4个月）和36%（第7个月）[8].

与期待性恶心、呕吐同时出现且密切相关的症状是对某种食物出现厌恶和食欲降低.食物厌恶和食欲降低的产生也具有条件性作用：肿瘤的生长导致机体能量代谢发生变化,使营养物质过度消耗.其中肿瘤因子被认为是导致食物厌恶的非条件刺激,有研究提示食物厌恶是通过迷走神经介导的[9].

采用氯化锂等药物或咖吗放射治疗与某一味觉刺激同时配对呈现的方式,可形成动物的条件性（习得性）味觉厌恶,是人类味觉厌恶具有条件性作用的实验基础,用以解释肿瘤治疗过程中食欲下降的原因.习得性食物厌恶（learning food ersion,LFA）是食物（CS）与肿瘤本身、肿瘤治疗过程中（药物）所致不良生理反应（UCR）形成的条件反射性反应,是导致肿瘤患者食欲下降的原因之一[10].在动物实验中,肿瘤的生长构成了UCS,在癌症患者中,化疗和放疗则成为UCS,厌恶的对象是食物或食物的某种味道[5].

动物实验证实了使用经典条件反射程序,非条件刺激可导致条件性食物厌恶[11]：Bernstein和Sigmundi（1980）比较了实验组动物在肿瘤生长过程中的食物摄入量和控制组（没有肿瘤生长,只进行切开与缝合手术）的食物摄入量.在获得阶段,两组进食相同的食物（一种碳水化合物,蛋白质和维生素的混合食物）.实验阶段,动物在原先的食物和一种新的食物间进行选择.结果显示,实验组动物明显地不喜欢原来的食物,与控制组相比,当给予新食物时,摄入量明显增加.

ANV和LFA与化疗剂量（UCS的强度）、注射次数（CS-UCS配对呈现的次数）及先前食用食物的种类和特点等有关,是癌症临床治疗中应关注的问题[12].

2恶心与呕吐的实验研究

用实验法对恶心、呕吐进行研究是揭示其脑机制和影响因素的重要途径,但存在不少困难.如恶心、呕吐可发生在许多自然情境中,但实验状态下却无法方便地诱发恶心、呕吐.迄今为止,恶心、呕吐的实验研究可按研究对象分为二类,其一是针对动物的实验研究,其二是以人为被试的研究.

2.1动物条件反射性味觉厌恶

采用经典条件反射实验程序,以动物为实验对象,使一种味道的食物和条件刺激配对同时呈现,可以形成动物的习得性味觉厌恶[13].习得性味觉厌恶的表现形式是条件性拒绝反应,即给动物喂食苦味的东西（如奎宁）时,动物抓和碰其下巴,试图将不好的味道从嘴里弄出来的反应[14].这种反应意味着某种食物（味觉）导致了躯体不适.

一种物质原本是中性的或动物喜欢的（如糖精）,在特殊的时间和地点引发了躯体不适,这时,厌恶便建立起来.可从动物的行为观察到味觉和不适之间是否建立了联系,即如果糖精变得不受欢迎,动物会抓其下巴显示胃肠道不适,若将糖精混在食物里喂食老鼠,老鼠会将食物打翻.这种行为和习得性味觉厌恶形成时相同[15,16].

通常使用的能引起动物呕吐的物质（非条件刺激）是尼古丁、、锂盐和用于癌症化疗的药物[17,18].

2.2实验性晕动

实验性晕动可诱发恶心与呕吐.以实验性晕动刺激作为非条件刺激可以建立习得性味觉厌恶,采用晕动装置和条件反射程序可对恶心、呕吐的发生机制进行研究.晕动实验的常用装置如下：

2.2.1转动视觉激活鼓

使用转动视觉激活鼓,简称转鼓（rotation drum）,可以在实验条件下诱发恶心和呕吐（实验性晕动）.转鼓是一个直径为76cm,高91.5cm的金属圆桶,内部是黑白相间的竖条,黑色条的宽度为3.8cm（视角5.7度）,白色条的宽度为6.2cm (视角9.3度).被试坐在鼓里面,将头对准鼓的轴心,调整至垂直轴（有一个小型监视器放置在座椅下面监视被试的眼睛）.

转鼓以每分钟10转的速度垂直顺时针旋转,产生自我运动错觉.这种情形类似于被试坐在一辆停止的汽车里,一辆靠近的汽车向前开,而被试的感觉是向后退（线形矢量运动）.在转动的鼓里几秒钟后,被试者能体验到这种线形矢量运动,但前庭和本体感觉系统反馈给被试的信息是仍然坐着,这种情境即可诱发晕动.50%的健康被试者会因这种感觉冲突诱发晕动,出现恶心和呕吐.

2.2.2转椅

转椅（rotation chair）可以使被试在水平轴（仰卧位）和垂直轴（坐位）旋转以诱发恶心与呕吐.

常用的用于评定恶心与呕吐的指标为恶心评定量表、恶心问卷；胃排空速度、胃异常肌电活动；激素和免疫因子水平等.

3实验性恶心与呕吐为大脑皮层―内脏相互联系的研究提供新的途径

3.1利用现代分子生物学技术,可深入研究条件性恶心与呕吐的脑机制

采用经典条件反射程序,在人和动物身上可建立味觉厌恶,即味觉―恶心联系,利用现代分子生物学技术,可以对这一过程中的激素、神经递质、细胞因子的变化和基因表达等进行检测.

动物实验的优势在于可方便地使用经典条件反射程序（强化、惩罚、习惯化）建立实验模型,不必太多地考虑伦理学因素.利用现代分子生物学和超微结构技术,可对联想学习、厌恶、保护等过程的脑机制进行研究.在动物模型的建立方面,使用灵长类和啮齿类动物如猴、老鼠和兔子,可建立条件性味觉厌恶.已经建立的联系,如果不给予强化,数小时后会逐渐减弱或消失.经典条件反射的消退、保护、延迟抑制等概念均可在动物实验中加以验证.如研究证实,味觉厌恶学习的消退过程有保护效应,高浓度味觉形成的厌恶更难消退；在味觉测试地点加入气味刺激（杏仁味）时,没有出现保护作用.家兔对氯化锂建立的味觉厌恶,厌恶程度的大小可被延迟抑制（latent inhibition）的程度（先前重复暴露于厌恶刺激的次数）减弱,在条件刺激程序开始前给予蔗糖―食盐复合刺激可观察到对蔗糖产生厌恶反应的前条件性作用（preconditioning effect）[19,20].

动物实验的实验周期相对较短,标本采集方便,能方便地操纵因变量和控制其它因素.因此,以超微结构技术和分子生物学技术为检测指标,用动物模型揭示条件学习的脑机制是这一领域的主要研究方向[21].

3.2利用脑功能影像技术,对皮层―内脏关系的脑机制进行验证

采用晕动实验程序,以人为被试可诱发恶心与呕吐,以此为非条件刺激建立条件反射性味觉厌恶,是这类研究的经典范式[22,23].利用这一研究范式,可验证保护、延迟抑制等经典条件反射术语.采用脑成像技术,可对这一过程的大脑活动进行动态观察和测量.

3.2.1条件反射性味觉厌恶的建立

一个研究,采用晕动装置（转椅）筛选晕动敏感者,将晕动敏感被试随机分为条件学习组（实验组）和控制组[23].研究结果显示,获得阶段,刺激前实验组和控制组在水和果汁的饮用量上没有显著性差异；量表得分实验组明显高于控制组,刺激后恶心和恶心耐受性两组无差异；刺激前ACTH两组无差异,ADH的基础值和刺激后值两组有明显差异,实验组高于对照组.ACTH增高和ADH增高显著相关,刺激过程中ADH升高与评定量表得分显著相关.在测试阶段,实验组被试果汁饮用量明显少于控制组；当呈现条件刺激后,实验组恶心量表得分明显升高；实验组测试期间的期待性恶心明显与获得阶段由转椅导致的恶心相关,控制组没有这一现象.

实验组测试阶段的平均旋转耐受性（时间）比获得阶段短,控制组的旋转耐受性则明显增加.刺激后的恶心评定在实验组变化较小,控制组的得分较实验组低.

研究证明了用晕动程序引发的恶心与特殊的味觉刺激配对呈现仅一次就可在健康被试者中建立条件性味觉厌恶.同时还发现刺激前实验组和控制组的恶心评定无差异,但当暴露于条件刺激后,实验组的期待性恶心明显与旋转导致恶心的严重程度相关[23].

3.2.2验证“保护”等条件反射技术

保护（overshadowing,OV）是巴甫洛夫用来描述经典条件反射的术语,是指在条件反射形成过程中,条件刺激是由2个具有潜在性条件刺激作用的复合体构成,复合体与非条件刺激同时呈现时,具有强特点的潜在性条件刺激引起的反应（比具有弱特点的潜在刺激引起的反应）强.而由较弱特点的潜在条件刺激引起的反应比其单独作为条件刺激时引起的反应更弱,即复合体中的二个刺激具有竞争性[23,24].

既然ANV部分是由经典条件性作用所致,则保护技术应能预防或减轻ANV.

以24名具有晕动敏感特征的健康者进行的研究结果显示,保护组以恶心问卷测得的躯体症状指标较低,组间比较显示躯体和消化道症状得分在保护后明显下降.从而证实了保护作用的有效性.

习惯化是指在条件刺激与非条件刺激配对同时呈现之前,让被试反复暴露于条件刺激之中,使被试对能导致不良反应的条件刺激逐渐适应的过程.习惯化,系统脱敏等行为治疗技术对恶心、呕吐的影响均可在实验条件下加以验证[25～27].

在上述过程中,大脑的结构和功能是如何变化的,大脑皮层是通过什么途径影响内脏机能（恶心与呕吐）的?以人为被试探讨这一问题,需采用无创性、同步化的追踪观察手段.

现代化医学影像技术,包括高速与超高速CT、MRL、fMRI、磁成像、光学成像,以及PET和SPECT等,具有信息整体性强、功能分辨率高、定量化以及可以进行脑功能激活区的显示和定位等优势,能较好地解决脑功能研究所需的同步化、无创伤及动态观察和测量的问题.采用这一先进的技术可对动物习得性味觉厌恶、人的条件性味觉厌恶以及癌症患者的期待性恶心、呕吐等过程中大脑结构和功能的变化过程和皮层―内脏轴的调节机制进行深入研究[28].

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