造血干细胞移植并发肝静脉闭塞病的进展

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作者简介:张磊,男,1987,江苏南通,南京医科大学,本科在读,何风霞,女,1988,江苏常州,南京医科大学,本科在读,杨凤莲,女,1988,江苏常州,南京医科大学,本科在读,宋雨晨,女,1988,广东东莞,南京医科大学,本科在读.

【摘 要 】肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后常见并发症,诊断主要靠临床症状和体征.发生受诸多危险因素的影响,如移植前患者铁负荷水平、预处理方案、围移植期某些药物应用可能是HVOD发生的高危因素.目前尚无特效药物,预防重于治疗.主要预防药物有小剂量肝素、前列腺素El、熊去氧胆酸、复方丹参注射液、还原型谷胱甘肽,最新研究的药物还有去纤苷、N一乙酰半胱氨酸、新鲜冰冻血浆等.另外要采取强有力的对症和支持治疗.

【关 键 词 】造血干细胞移植,并发症,肝静脉闭塞病

doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.08.324文章编号:1006-1959(2010)-08-2295-02

肝静脉闭塞症(HVOD)是造血干细胞移植(HSCT)后严重的并发症之一.[3]近年对HVOD发生危险因素、发病机制、诊断、预防和治疗的研究取得了一定进展,本文拟就这几方面进行综述.

1.HVOD的危险因素

1.1移植前患者铁负荷水平.移植前患者铁负荷过重,造成各脏器损伤,尤其导致肝纤维化形成,可能增加HVOD发生风险.[4]

1.2移植前肝损害.移植前转氨酶升高是HVOD发生的最重要独立危险因子,原因包括移植前的腹部照射,活动性肝炎及过度的酒精摄入等.

1.3再次干细胞移植.重度HVOD中有20%发生在二次进行移植的患者.

1.4预处理方案及药物毒性.小剂量多次全身照射(TBI)比一次大剂量全身照射的HVOD发生率低.与HVOD发生密切相关的细胞物包括环磷酰胺、卡巴咪唑和吉姆单抗奥佐米星.

1.5遗传因素.HSCT调控中很多药物的代谢和清除都需要谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽S转移酶(GST)的参与,而GST基因多态性与HVOD的发生密切相关.

2.HVOD发病机制

2.1肝脏血管内皮细胞受损.肝内小静脉窦状隙的内皮细胞对射线和细胞物敏感,导致内皮细胞肿胀、变性,最终导致血管变窄或完全闭塞,肝内血液回流障碍,肝细胞变性,小叶肝细胞坏死.

2.2凝血机制的改变.移植后,血中的蛋白C、蛋白s、抗凝血酶Ⅲ等水平下降,纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)及凝血Ⅶ、V因子水平上升.

2.3细胞因子的作用.其中重要的有肿瘤坏死因子α.当预处理、照射、感染、缺氧时网状内皮细胞和巨噬细胞产生TNF-α、IL-1等增多,直接损伤内皮细胞并激活凝血系统.

2.4药物的作用.预处理应用的细胞抑制剂、环胞素A及某些抗生素如白消安、卡氮芥、TBI和万古霉素等均可损害肝细胞,而促进HVOD的形成.

2.5PAI-1及其信号转导通路在HVOD中的作用.研究表明,PAI-1不仅是纤溶系统的重要负调控因子,而且HSCT过程中内皮损伤能使PAI-1大量表达和释放.

3.临床表现

临床上以突发性肝脏肿大触痛,胆汁淤积性黄疸,体液滁留引起腹水或不明原因的体重增加,门静脉高压症以及血小板明显减少为主要特征.不仅可引起肝功能衰竭,还可最终导致心肺肾脑的重要脏器功能衰竭而死亡.

按严重程度分为轻型(符合HVOD标准,不需治疗,自限性)、中型(需利尿剂、麻醉止痛等药物治疗,可痊愈)、重型(无特效治疗,移植前100天死亡率高)三种类型.

4.实验室检查

4.1肝组织活检和肝静脉压测定.肝静脉压力梯度(HVPG)大于10mmHg时诊断VOD有91%的特异性,52%的敏感性和86%的阳性率.

4.2影像学检查:超声检查:它可以发现肝脏肿大、腹水以及肝静脉血流减少的现象.

彩色多普勒超声:多普勒超声可观察到器官的形态,还能使血管显影,测量动脉或静脉血液动力学的变化(流速和阻力)以及相关门静脉高压的变化.

核磁共振:MRI可以观察肝脏和胆囊的大小质地.

4.3血液学检查:主要包括:固有的抗凝因子、纤溶系统的参数、促凝血因子、透明质酸(HA)、转化生长因子-B.生化检查:AST、ALT、ALP等.

5.诊断标准

HVOD的临床诊断标准.

西雅图诊断标准:造血干细胞移植后20天内至少有以下3条中的两条:①胆红素≥2mg/dl(≈349mol),②肝肿大,右上腹痛,③腹水+/-不能解释的体重增加超过原有的2%.

巴尔的摩标准:造血干细胞移植后21天内胆红素≥2mg/dl且至少有以下3条中的两条:①肝肿大(通常疼痛),②腹水,③体重增加超过原有的5%.

6.鉴别诊断

BMT后急性移植物抗宿主病(HD)、Budd-Chiari综合征(BCS)、病毒感染、继发于败血症的胆汁淤积、心脏衰竭、肝肿瘤浸润等.

7.防治

目前VOD的预防和治疗主要是抗凝、促进纤维蛋白溶解、减少血管内皮细胞和肝细胞的损害等,同时须强有力的支持对症治疗.

支持和对症治疗包括血浆扩容,改善肾血量灌注,保持水电解质平衡,限制钠盐摄入,适当利尿,注意监测体重、尿量和血容量负荷改变,积极防治脑病,避免使用对肝脏有损害的药物和镇静止痛药等.发生脏器功能衰竭时给予血液透析和机械通气.